Nikiel - alergen wyjątkowy. Od struktury atomu do regulacji prawnych

Radosław Śpiewak ¹, Justyna Piętowska ²

¹ Zakład Promocji Zdrowia, Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Ochrony Zdrowia, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków,
² Instytut Dermatologii w Krakowie

Nikiel jako pierwiastek

Nikiel (Ni, liczba atomowa 28, numer CAS 7440-0-20, numer EINECS 2311114) jest pierwiastkiem chemicznym, co oznacza, że nie można go rozłożyć na mniejsze cząstki za pomocą metod chemicznych. Atom niklu składa się z 28 protonów, 28 elektronów oraz 31 neutronów. Jego masa atomowa wynosi 58,6934 amu (jednostki masy atomowej), gęstość 8,90 g/cm³ w temp. 25°C, temperatura topnienia 1455°C (1726,15 K). Nikiel jest piątym najczęściej występującym pierwiastkiem na Ziemi po żelazie, tlenie, krzemie i magnezie.

Właściwości chemiczne niklu

W układzie okresowym pierwiastków, nikiel plasuje się wśród metali przejściowych, których cechą wspólną jest niekompletne zapełnienie powłok elektronowych. Częściowe wypełnienie elektronami walencyjnymi drugiej od zewnątrz powłoki elektronowej atomu niklu sprawia, że posiada on właściwości paramagnetyczne a jego związki mają zwykle intensywne barwy. Z punktu widzenia niniejszego artykułu ważniejsze wydają się jednak dwie kolejne właściwości wynikające z niezapełnienia powłoki elektronowej: nikiel posiada własności katalityczne (przyspiesza określone reakcje chemiczne, nie wchodząc w skład ostatecznego związku), a ponadto jest w stanie tworzyć związki kompleksowe. Związki kompleksowe (inaczej kompleksy, związki koordynacyjne) to związki chemiczne, w których atom centralny otoczony jest przez inne atomy lub grupy atomów zwane ligandami, a przynajmniej jedno wiązanie atomu centralnego z ligandem ma charakter wiązania koordynacyjnego (uwspólnienie elektronów ligandu tak, że zapełniają one wolne miejsca w powłoce elektronowej niklu). Związki kompleksowe odgrywają istotną rolę w biologii - do tej grupy należy szereg ważnych metabolicznie enzymów.

Rola biologiczna niklu

Nikiel stanowi atom centralny ureaz - enzymów występujących w roślinach, bakteriach, mikoplazmach, grzybach, drożdżach, algach, a także u zwierząt bezkręgowych (1). Nikiel stanowi ponadto nieodzowny składnik trzech kolejnych enzymów bakteryjnych: hydrogenazy (2); reduktazy metylowej koenzymu M uczestniczącej w biogenezie metanu (3) oraz dehydrogenazy tlenkowęglowej biorącej udział w tworzeniu grupy octanowej (4). Pozbawienie niklu roślin, a także niektórych bakterii przerywa ich cykl życiowy. Przypuszcza się, że u zwierząt wyższych (w tym u ludzi) Ni bierze udział w procesie erytropoezy, prawdopodobnie poprzez regulacyjny wpływ tego metalu na metabolizm witaminy B12 (1). Przypuszczalnie metaloenzymem zależym od niklu jest również kalcyneuryna - ważny czynnik regulacyjny w mózgu, mięśniach szkieletowych i innych tkankach (5). Jon Ni²⁺ jest silnym aktywatorem kalcyneuryny (6), prawdopodobnie poprzez zmianę konformacji łańcucha β (7). Powyższe dane sugerują, że Ni prawdopodobnie odgrywa ważną rolę również w metabolizmie człowieka. Mimo, że do tej pory nie opisano objawów niedoboru niklu, jest on zaliczany jako pierwiastek śladowy diety (8). Bogate w nikiel są między innymi soczewica, owies oraz orzechy.

Toksyczność niklu

Ostre zatrucie w wyniku połknięcia niklu jest mało prawdopodobne. Ekstrapolacja wyników z doświadczeń na zwierzętach wskazuje, że dla wywołania objawów zatrucia u ludzi konieczne byłoby przyjmowanie ponad 250 mg rozpuszczalnego niklu dziennie (1). Wśród osób przewlekle narażonych na nikiel w postaci lotnej (pary, aerozole, pyły) stwierdzono podwyższone ryzyko raka płuc i górnych dróg oddechowych, opisywano również przypadki astmy, pylicy płuc, przewlekłych chorób błony śluzowej nosa z perforacją przegrody nosa oraz utratą powonienia (9). Przewlekłe toksyczne działanie niklu może się odbywać poprzez tworzenie wolnych rodników tlenowych. Katalaza, glutation i mannitol wykazują działanie ochronne przed stresem oksydacyjnym indukowanym przez nikiel. Wykazano że Ni indukuje peroksydację lipidów i hamuje agregację płytek krwi, proces ten można powstrzymać za pomocą kwasu askorbinowego. Nikiel może również indukować szereg procesów onkogenezy (przegląd w (10)). Przewlekłe narażenie na zbyt wysokie dawki niklu może również powodować osłabienie odporności wrodzonej. Opisano działanie toksyczne Ni na limfocyty NK, które biorą udział między innymi w zwalczaniu infekcji wirusowych (11,12).

Z punktu widzenia epidemiologii, największe znaczenie ma alergia na nikiel. U silnie uczulonych osób, zapalenie skóry (wyprysk) może sprowokować podane doustnie 0,3 mg niklu - dawki ledwie kilka razy wyższej od dziennego zapotrzebowania na ten pierwiastek (1), która może zdarzyć się w normalnej diecie (13,14). Najczęstszą drogą uczulenia na Ni jest skóra, dlatego istotne znaczenie ma znajomość dawek niklu niezbędnych do wywołania reakcji alergicznej. Większość analiz zależności efektu biologicznego od dawki niklu przeprowadzono pod okluzją, co oznacza, że roztwór niklu podany na skórę pokrywany był opatrunkiem, co przypomina sytuację pod bransoletką, zegarkiem czy klipsem. Tego typu badania wykazały, że 5% osób uczulony zareagowało odczynem zapalnym skóry przy dawce 0,44 µg Ni/cm², a 10% zareagowało przy 1,04 µg Ni/cm². W przypadku otwartej aplikacji (tzn. skórę jednokrotnie "malowano" roztworem soli niklu nie zakładając żadnego opatrunku), stężenia wywołujące uczulenie były około 6 wyższe niż przy okluzji (15).

Od jonu do alergenu

Obce drobnocząsteczkowe substancje (hapteny) są "niezauważalne" dla układu immunologicznego. Dopiero kompleksy, jakie hapteny tworzą z własnymi proteinami organizmu są w stanie zainicjować reakcję immunologiczną. Obecnie znamy 3 możliwości zapoczątkowania odpowiedzi immunologicznej przez nikiel:

1. Nikiel może się wiązać z proteinami pozakomórkowymi, np. z białkami osocza krwi. Uważa się, że potencjał uczulający haptenu jest proporcjonalny do jego zdolności wiązania z białkiem (16,17). Jony niklu cechują się wysoką aktywnością chemiczną i łatwo wiążą się z bogatymi w elektrony molekułami białek. W efekcie takich reakcji mogą powstać płaskie, prostokątne kompleksy Ni z resztami histydynowymi oraz ośmiościenne kompleksy Ni z utlenionymi grupami aminowymi. Przyłączenie się niklu powoduje zmiany w przestrzennej konformacji białek, które od tej chwili rozpoznawane są przez układ immunologiczny jako struktury obce (18). Komórki prezentujące antygen (APC) przechwytują takie białka, metabolizują i prezentują ich fragmenty na kompleksach zgodności tkankowej klasy II (MHC II) w formie zdolnej do rozpoznania przez receptor limfocytów T CD4+ (19).
2. Nikiel może ponadto wnikać do komórki, gdzie (na skutek własnej reaktywności chemicznej lub w wyniku procesów metabolicznych) wiąże się z białkami wewnątrzkomórkowymi. Białka takie poddawane są degradacji w endosomach, po czym produkty rozkładu zostają przedstawione na kompleksach zgodności tkankowej klasy I (MHC I) w formie umożliwiającej rozpoznanie ich przez receptor limfocytów T CD8+ (19).
3. Trzecia możliwość aktywacji jest niezależna od procesów metabolicznych, czyli kompleks nikiel-białko nie podlega przetworzeniu i prezentacji przez APC. Zamiast tego, nikiel wiąże się bezpośrednio z antygenem MHC komórki prezentującej antygen z jednej strony oraz z receptorem limfocytu T (TCR) z drugiej w procesie podobnym, chociaż nie identycznym z działanie superantygenów (20-22).

Mechanizmy reakcji alergicznej na nikiel

Rolę profesjonalnych komórek prezentujących antygen (APC) pełnią komórki dendrytyczne. Prezentacja antygenu przez inne komórki jest możliwa, jednak mniej efektywna. Gdy komórki prezentujące antygen rezydujące w naskórku napotkają immunogenne kompleksy niklu z proteinami, to migrują one do skóry właściwej i dalej przez naczynia chłonne do lokalnych węzłów chłonnych. W trakcie tej migracji, APC przetwarzają alergen w opisanych wyżej procesach metabolicznych, jednocześnie przechodząc proces dojrzewania, co objawia się wzmożoną ekspresją białek powierzchniowych, takich jak antygeny zgodności tkankowej MHC i białka kostymulujące np. CD40, CD80 i CD86 (19). W porównaniu z innymi alergenami kontaktowymi, Ni stymuluje silniejszą ekspresję CD83 i CD86, a także intensywniejsze wydzielanie CXCL8, CCL5, CCL17 i CCL20 (23). Ten wyjątkowy potencjał stymulacyjny niklu można tłumaczyć jednoczesnym inicjowaniem kilku ścieżek aktywacji przez ten alergen, w szczególności aktywowanej przez mitogeny kinazy proteinowej p38 (MAPK), kinazy regulowanej przez sygnały pozakomórkowe (ERK) i jądrowego czynnika κB (NF-κB). Dla porównania, modelowy alergen kontaktowy dinitrochlorobenzen (DNCB) aktywuje wyłącznie MAPK p38, ale nie ERK i NF-κB (24-26). Po dotarciu do węzłów chłonnych, APC prezentuje antygeny komórkom T. Jak się wydaje, proces ten jest niewybiórczy, tzn. APC prezentuje antygen każdemu napotkanemu limfocytowi, jednak wysoka liczba komórek T przebywających jednocześnie w węzłach chłonnych oraz szybki i efektywny proces prezentacji antygenu pozwala na skuteczne odnalezienie limfocytów T zaprogramowanych na swoistą reakcję z konkretnym antygenem, o ile takie limfocyty występują w organizmie. Po prezentacji swoistego antygenu, limfocyty T dzielą się intensywnie (ekspansja klonalna) i różnicują w komórki efektorowe, na których powierzchni pojawiają się markery umożliwiające im migrację do miejsca zapalenia. Mechanizm naprowadzania komórek do miejsca kontaktu z alergenem nie jest do końca poznany. Wydaje się, że migracja komórek efektorowych do danego narządu jest kontrolowana przez obecne się na powierzchni komórek antygeny naprowadzające (homing antigens) oraz receptory chemokin. Białka te stanowią swoisty "adres odbiorcy" określający narząd docelowy. Na przykład, limfocyty migrujące do skóry mają na swej powierzchni antygen limfocytów skórnych (cutaneous lymphocyte antigen - CLA) i receptory chemokin CXCR3, CCR4 oraz CCR10 (27). Nagromadzenie komórek efektorowych w konkretnym narządzie może determinować obraz kliniczny alergii na Ni (objawy skórne, objawy ze strony błon śluzowych, itd.). Dojrzewające komórki efektorowe podlegają ponadto regulacji przez mediatory zapalenia i różnicują się w odrębne subpopulacje limfocytów T, co również ma wpływ na objawy kliniczne alergii na Ni (na przykład, pomocnicze komórki Th1 i Th2 reagują na różne czynniki chemotaktyczne) (28).

Epidemiologia alergii na nikiel

Nikiel jest najbardziej powszechnym alergenem. Uczulenie na ten metal stwierdza się u 17% dorosłych (29) i 8% dzieci (30). Kobiety uczulają się 4 razy częściej, na przykład w Augsburgu (Niemcy) na nikiel uczulonych jest 20.4% kobiet i 5.8% mężczyzn (31). Klinicznie alergia na nikiel może objawiać się jako alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, zapalenie spojówek, zapalenie śluzówki nosa, astma oraz ogólnoustrojowa alergia na nikiel (32,33). Alergia na Ni może być ponadto przyczyną odrzucania implantów ortopedycznych (34) i stomatologicznych (35). Najbardziej powszechnym objawem alergii kontaktowej na nikiel jest alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (alergiczny wyprysk kontaktowy), które ze względu na swe rozpowszechnienie jest często używane jako synonim alergii kontaktowej. Jednak terminy te nie są synonimami i nie wolno zapominać o innych formach klinicznych alergii na nikiel.

Czynniki ryzyka

Wśród znanych czynników ryzyka alergii na nikiel, najważniejsze wydają się: płeć żeńska i noszenie kolczyków (36,37). Ostatnio wskazywano również na palenie papierosów jako potencjalny czynnik ryzyka (38). Obecność atopii różni autorzy uznawali zarówno za czynnik ryzyka, jak i za czynnik chroniący przed alergią kontaktową, ostatecznie wydaje się, że obie cechy są od siebie niezależne (39,40). Niektórzy autorzy wskazują , że kontakt błony śluzowej jamy ustnej z niklem (np. w przypadku noszenia aparatów ortodontycznych) zmniejsza ryzyko późniejszego rozwoju alergii skórnej na Ni, efekt ten nie występuje jednak u osób, które wcześniej nosiły kolczyki z zawartością niklu (37). Jak dotąd nie udało się wykazać udziału czynników genetycznych w rozwoju alergii kontaktowej na nikiel (41).

Rozpoznanie kliniczne

Pierwszym krokiem w diagnostyce alergii na nikiel jest staranny wywiad lekarski. Typowymi dolegliwościami są swędząca wysypka skórna w miejscach narażonych na długotrwały kontakt z metalem (zegarek, bransoletka, kolczyki, klipsy, guziki metalowe, nity itd.). Bardzo pomocne jest badanie wydzielania niklu z podejrzanych przedmiotów (opisane poniżej). Metodą z wyboru potwierdzającą obecność uczulenia na Ni jest test płatkowy (synonimy: naskórkowy, kontaktowy). Jego zasada jest bardzo prosta: podejrzany alergen (w tym przypadku nikiel) nakłada się na skórę w standardowym stężeniu (5% NiSO4 w wazelinie) i na ustalony czas (48 h). W kolejnych dniach obserwuje się reakcję skórną. U osób uczulonych, w miejscu wykonania testu rozwija się reakcja zapalna, której nasilenie zapisuje się według zasad Międzynarodowej Grupy Badającej Wyprysk Kontaktowy (International Contact Dermatitis Research Group - ICDRG) (42). W swojej istocie, test płatkowy polega na wywołaniu wyprysku skórnego w ściśle kontrolowanych warunkach i na bardzo ograniczonej powierzchni skóry (mniej niż 1 cm2). Nazwa "test płatkowy" wywodzi się z czasów, gdy na skórę nakładano płatki bibuły nasączone badanym alergenem. Obecnie alergeny aplikuje się za pomocą specjalnych komór, jednak propozycje zmiany nazwy na bardziej odpowiedni "test komorowy" (Chamber Test) nie przyjęły się. Spośród stosowanych komór aplikacyjnych, najbardziej rozpowszechnione są 3 główne systemy: tradycyjne okrągłe aluminiowe miseczki, określane jako komory fińskie (Finn Chambers), kwadratowe komory IQ (IQ Chambers) wykonane z chemicznie obojętnej, wolnego od dodatków pianki polietylenowej oraz system TRUE Test (Thin-layer Rapid Use Epicutaneous Test), w którym alergeny zawieszone są w hydrofilnym żelu. W przypadku komór fińskich problemem jest materiał, z którego są wytworzone - aluminium może wchodzić w reakcje chemiczne z testowaną substancją, a ponadto u osób uczulonych na glin dochodzić może do reakcji fałszywie dodatnich (43,44). Komory IQ są wykonane ze stabilnego chemicznie polietylenu, który nie wchodzi w reakcje chemiczne z testowanymi alergenami. Zaletą komór IQ i TRUE jest ich kwadratowy kształt, który ułatwia różnicowanie między odczynami alergicznymi a podrażnieniowymi na testowaną substancję (w pierwszym przypadku odczyn zapalny rozszerza się poza obszar kontaktu powodując zaokrąglenie rogów, w przypadku podrażnienia rogi testowanego obszaru pozostają ostre). Zaletą TRUE Test jest ponadto łatwość użycia (plastry zawierają fabrycznie wprowadzone alergeny), jednak system ten jest stosunkowo drogi i dostępny tylko dla 24 najczęstszych alergenów (NiSO₄ znajduje się w panelu 1.1).

Jak już wspomnieliśmy, test płatkowy pozostaje metodą z wyboru w diagnostyce alergii kontaktowej, a nowoczesna dermatologia i alergologia nie mogą obejść się bez tej metody. Procedura testu jest owocem intensywnej standaryzacji i walidacji przeprowadzonej w ostatnich dekadach, istotny postęp dokonał się również w procesie wytwarzania alergenów oraz materiałów pomocniczych. Jak każde badanie kliniczne, test płatkowy nie jest jednak wolny od ograniczeń, takich jak: zróżnicowanie oceny nasilenia odczynu w zależności od osoby oceniającej (45), różnic w odczynach testowych z zależności od okolicy wykonania testu (46), oraz zmienności w czasie (47). Ostateczny wynik interpretacji może zależeć ponadto od czasu odczytu (48), jakości użytych alergenów (49), wcześniejszego narażenia skóry na promieniowanie ultrafioletowe (50), kortykosteroidów miejscowych i systemowych (51,52). W niektórych przypadkach, podrażnienie skóry grzbietu uniemożliwia interpretację odczynów skórnych, co określane jest mianem zespołu drażliwych pleców (angry back) lub zespołu podrażnionej skóry (excited skin syndrome) (53,54). Wykonanie testów płatkowych nie jest trudne, jednak odczyt, klasyfikacja i interpretacja wyniku wymaga dogłębnej wiedzy i doświadczenia, a w przypadkach wątpliwych niezbędne jest oparcie w ośrodku referencyjnym. Po wykonaniu testu, w każdym przypadku należy starannie rozważyć kwestię klinicznej istotności dodatniego wyniku z danym alergenem, czyli odpowiedzieć na pytanie "Czy dodatni wynik testu faktycznie wyjaśnia objawy obecne u chorego?".

Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

Biorąc pod uwagę wyżej wymienione ograniczenia testu płatkowego, wizja wiarygodnej metody laboratoryjnej diagnostyki alergii kontaktowej od lat rozpala wyobraźnię badaczy, a wprowadzenie takiej metody stanowić będzie znaczny postęp w alergologii. W przeszłości próbowano stosować najróżniejsze techniki in vitro, poczynając od testu zahamowania migracji makrofagów (55) i testu transformacji blastycznej limfocytów (56). W latach 1970-ych wprowadzono test proliferacji limfocytów (LPT), który stosowany jest do dnia dzisiejszego, jednak głównie w celach badawczych (57). W kolejnych latach próbowano zastosować szereg pojawiających się nowych metod: analizy wydzielania cytokin i chemokin, ekspresji markerów błonowych oraz genów. Niestety żadna z tych metod nie znalazła ostatecznie zastosowania w diagnostyce klinicznej, między innymi w związku ze zbyt niską czułością i swoistością. Dla przezwyciężenia tego problemu proponowano łączenie 2 lub 3 testów in vitro (58,59), jednak żadna z propozycji nie znalazła zastosowania w rutynowej diagnostyce klinicznej.

Nowsze wyniki badań wskazują, że stymulacja rozwoju limfocytów w kierunku "typu 1" (komórki wydzielające IFN-γ) i "typu 2" (komórki wydzielające IL-5) mogłoby poprawić wykrywalność swoistej odpowiedzi komórkowej w alergii kontaktowej na nikiel (60). Niezależne grupy badaczy zasugerowały ponadto, że test ELISpot (enzyme-linked immunospot) oferuje wyższą czułość w porównaniu z wcześniej stosowanymi metodami detekcji swoistych komórek (61-63). W naszych badaniach połączyliśmy zmodyfikowane warunki hodowli komórkowych oraz nowe metody detekcji. Wyniki są zachęcające - wykazaliśmy, że przez połączenie zmodyfikowanych warunków hodowli komórek z testem ELISpot można osiągnąć skuteczniejszą detekcję swoistej odpowiedzi komórkowej na nikiel. Wśród kilkunastu przeanalizowanych protokołów badawczych, najbardziej skuteczny okazał się test ELISpot na swoiste wydzielanie IL-13 w odpowiedzi na Ni przez komórki hodowane w warunkach sprzyjających rozwojowi limfocytów "typu 2" (64).

Wykrywanie niklu

W przypadku stwierdzenia u danej osoby alergii kontaktowej na nikiel i potwierdzenia istotności klinicznej tego uczulenia, na pierwszy plan wysuwa się pytanie o możliwość unikania kontaktu z niklem. Unikanie niklu jest bardzo trudne w związku z omówioną wyżej powszechnością jego występowania. Trudno sobie wyobrazić życie w nowoczesnym świecie bez kontaktu z niklem. Na szczęście osoby uczulone nie muszą unikać wszystkich przedmiotów zawierających nikiel - wystarczy unikać przedmiotów uwalniających nikiel w ilościach zdolnych do prowokowania reakcji alergicznych. W identyfikacji takich przedmiotów pomocny jest test z dwumetyloglioksymem: W obecności wolnych jonów niklu, dwumetyloglioksym tworzy sól o czerwonej barwie. Czułość testu ocenia się na około 10 ppm, podczas gdy u większości chorych objawy pojawiają się przy stężeniu Ni powyżej 11 ppm (65).

Regulacje prawne

Jak już wspomnieliśmy, szacunkowo około 50-60 milionów ludzi w Unii Europejskiej wykazuje uczulenie na nikiel - składnik występujący w codziennym życiu każdej osoby. Uznając to za poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego, Parlament Europejski i Rada Europy wydały 30 czerwca 1994 Dyrektywę 94/27/WE, potocznie określaną mianem "Dyrektywa niklowa" (66). W rzeczywistości Dyrektywa 94/27/WE jest nowelizacją Dyrektywy 76/769/EWG "w sprawie zbliżenia przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich odnoszących się do ograniczeń we wprowadzaniu do obrotu i stosowaniu niektórych substancji i preparatów niebezpiecznych" (67). Nowelizacja ta uzupełnia listę substancji niebezpiecznych o nikiel i wprowadza ograniczenia sprzedaży i użycia niklu na terenie Unii (Tabela 1). Ograniczenia dotyczące niklu w pełni weszły w życie w czerwcu 2001. W świetle przetaczającej się okresowo przez media dyskusji nad zawartością i potencjałem uczulającym niklu w monetach Euro warto zauważyć, że monety Euro nie podlegają regulacjom zawartym w "Dyrektywie niklowej". Niektóre państwa członkowskie UE, kierując się troską o zdrowie publiczne, wprowadzają jednak stop bezniklowy o nazwie "nordyckie złoto" w swych systemach walutowych, a zmniejszanie zawartości niklu w monetach uznawane jest przez Komisję Europejską za pożądane (68). Analizy epidemiologiczne w Danii, gdzie analogiczne do "Dyrektywy niklowej" akty prawne obowiązywały już od roku 1992 wykazały, że po wprowadzeniu ograniczenia zawartości niklu w przedmiotach użytkowych ryzyko uczulenia na nikiel u dziewcząt noszących kolczyki spadło o 64% (69). Jest to doskonały przykład na to, jak za pomocą przemyślanych regulacji prawnych można osiągnąć znaczący i korzystny wpływ na zdrowie społeczeństw.

Wstępując do Unii Europejskiej dnia 1 maja 2004, Polska przyjęła obowiązek wdrożenia prawa europejskiego, w tym również "Dyrektywy niklowej". Rozporządzenie Ministra gospodarki i pracy z dnia 5 lipca 2004 r. (70) przenosi ustalenia dotyczące niklu na grunt prawa polskiego, jednak do chwili obecnej nie jest jasne, jaka instytucja odpowiada za wdrożenie i egzekwowanie postanowień "Dyrektywy niklowej" i jakie sankcje grożą za jej naruszenie. Przygotowując niniejszy artykuł, zwróciliśmy się z pytaniami o stan wdrożenia tych regulacji w Polsce do Państwowego Zakładu Higieny, Państwowej Inspekcji Handlowej, Państwowej Inspekcji Sanitarnej, oraz do Biura do Spraw Substancji i Preparatów Chemicznych przy Ministerstwie Zdrowia. Zadaliśmy następujące pytania:

1. Jaka jednostka administracji sprawdza, czy artykuły wprowadzone do obrotu na terenie Polski spełniają warunki nałożone przez "Dyrektywę niklową"?
2. Czy sprzedający wyroby podlegające "Dyrektywie niklowej" zobowiązani są przedstawiać certyfikaty o zgodności oferowanych towarów z obowiązującymi normami europejskimi?
3. Do jakiej jednostki administracji państwowej powinien się zwrócić importer w celu uzyskania certyfikatu zgodności?
4. Do kogo potencjalny klient może się zwrócić w przypadku podejrzenia, że sprzedawane przedmioty mogą zawierać nikiel w stężeniach większych od dopuszczalnych?
5. Czy sprzedającemu grożą jakiekolwiek sankcje w przypadku sprzedawania przedmiotów o zawartości lub uwalnianiu niklu większych od dopuszczalnych?

Do chwili oddania niniejszego artykułu do druku nie uzyskaliśmy satysfakcjonujących odpowiedzi na nasze pytania.

Piśmiennictwo

1. Nielsen FH. Is nickel nutritionally important? Nutrition Today 1993, 28, 14-19.
2. Brown PH, Welch RM, Cary EE. Nickel: A micronutrient essential for higher plants. Plant Physiol 1987, 85, 801-803.
3. Wackett LP, Honek JF, Begley TP i wsp. Methyl-S-coenzyme-M reductase: a nickel-dependent enzyme catalyzing the terminal redox step in methane biogenesis. W: Lancaster JR Jr (red). The bioinorganic chemistry of nickel. VCH Publishers, New York 1988, 249-274.
4. Ragsdale SW, Wood HG, Morton TA i wsp. Nickel in CO dehydrogenase. W: Lancaster JR Jr (red). The bioinorganic chemistry of nickel. VCH Publishers, New York 1988, 311-332.
5. Tallant EA, Cheung WY. Calmodulin-dependent protein phosphatase. W: Cheung WY (red). Calcium and cell function VI. Academic Press, New York 1986, 71-112.
6. Mukai H, Ito A, Kishima K i wsp. Calmodulin antagonists differentiate between Ni²⁺- and Mn²⁺-stimulated phosphatase activity of calcineurin. J Biochem (Tokyo) 1991, 110, 402-406.
7. Matsui H, Pallen CJ, Adachi AM i wsp. Demonstration of different metal ion-induced calcineurin conformations using a monoclonal antibody. J Biol Chem 1985, 260, 4174-4179.
8. Food Standards Agency. Nickel (Dokument elektroniczny). URL: http://www.eatwell.gov.uk/healthydiet/nutritionessentials/vitaminsandminerals/nickel/ (stan z 25.11.2006).
9. Proctor NH, Hughes JP, Fischman ML. Chemical Hazards at the Workplace. Lippincott, Philadelphia 1988, 359-361.
10. Valko M, Morris H, Cronin MT. Metals, toxicity and oxidative stress. Curr Med Chem 2005, 12, 1161-1208.
11. Salsano F, Francia C, Roumpedaki I i wsp. Immune effects of nickel. Int J Immunopathol Pharmacol 2004, 17 (2 Suppl), 63-69.
12. Salsano F, Francia C, Proietti AR i wsp. Impaired natural killer cell activity associates with increased susceptibility to inflammation induced by herpesvirus infection in patients with nickel hypersensitivity. Eur J Inflam 2005, 3, 143-148.
13. Jensen CS, Menne T, Lisby S i wsp. Experimental systemic contact dermatitis from nickel: a dose-response study. Contact Dermatitis 2003, 49, 124-132.
14. Jensen CS, Menne T, Johansen JD. Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a review with a modified meta-analysis. Contact Dermatitis 2006, 54, 79-86.
15. Fischer LA, Menne T, Johansen JD. Experimental nickel elicitation thresholds - a review focusing on occluded nickel exposure. Contact Dermatitis 2005, 52, 57-64.
16. Lepoittevin JP, Benezra C. The chemistry of contact allergy - why is a substance allergenic? Rev Franc Allergol Immunol Clin 1991, 31, 235-241.
17. Barratt MD, Basketter DA. Chemical aspects of contact hypersensitivity. W: Kimber I, Maurer T (red.). Toxicology of Contact Hypersensitivity. Taylor & Francis, London 1996, 75-97.
18. Roberts DW, Lepoittevin JP. Hapten-protein interactions. W: Lepoittevin JP, Basketter DA, Goossens A i wsp. (red). Allergic Contact Dermatitis. The Molecular Basis. Springer Berlin, 1998, 82-111.
19. Friedmann PS. Contact sensitisation and allergic contact dermatitis: immunobiological mechanisms. Toxicol Lett 2006, 162, 49-54.
20. Vollmer J, Weltzien HU, Moulon C. TCR reactivity in human nickel allergy indicates contacts with complementarity-determining region 3 but excludes superantigen-like recognition. J Immunol 1999, 163, 2723-2731.
21. Vollmer J, Weltzien HU, Gamerdinger K i wsp. Antigen contacts by Ni-reactive TCR: typical αβ chain cooperation versus α chain-dominated specificity. Int Immunol 2000, 12, 1723-1731.
22. Gamerdinger K, Moulon C, Karp DR i wsp. A new type of metal recognition by human T cells: contact residues for peptide-independent bridging of T cell receptor and major histocompatibility complex by nickel. J Exp Med 2003, 197, 1345-1353.
23. Toebak MJ, Pohlmann PR, Sampat-Sardjoepersad SC i wsp. CXCL8 secretion by dendritic cells predicts contact allergens from irritants. Toxicol In Vitro 2006, 20, 117-124.
24. Arrighi JF, Rebsamen M, Rousset F i wsp. A critical role for p38 mitogen-activated protein kinase in the maturation of human blood-derived dendritic cells induced by lipopolysaccharide, TNF-alpha, and contact sensitizers. J Immunol 2001, 166, 3837-3845.
25. Aiba S, Manome H, Nakagawa S i wsp. p38 Mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinases play distinct roles in the activation of dendritic cells by two representative haptens, NiCl₂ and 2,4-dinitrochlorobenzene. J Invest Dermatol 2003, 120, 390-399.
26. Boisleve F, Kerdine-Romer S, Rougier-Larzat N i wsp. Nickel and DNCB induce CCR7 expression on human dendritic cells through different signalling pathways: role of TNF-alpha and MAPK. J Investig Dermatol 2004, 123, 494-502.
27. Moed H, Boorsma DM, Stoof TJ i wsp. Nickel-responding T cells are CD4+ CLA+ CD45RO+ and express chemokine receptors CXCR3, CCR4 and CCR10. Br J Dermatol 2004, 151, 32-41.
28. von Andrian UH, Mackay CR. T-cell function and migration. Two sides of the same coin. N Engl J Med 2000, 343, 1020-1034.
29. Uter W, Hegewald J, Aberer W i wsp. The European standard series in 9 European countries, 2002/2003 - first results of the European Surveillance System on Contact Allergies. Contact Dermatitis 2005, 53, 136-145.
30. Śpiewak R. Allergische Kontaktdermatitis im Kindesalter. Eine Übersicht und Meta-Analyse [Allergic contact dermatitis in childhood. A review and meta-analysis]. Allergologie 2002, 25, 374-381.
31. Schäfer T, Bühler E, Ruhdorfer S i wsp. Epidemiology of contact allergy in adults. Allergy 2001, 56, 1192-1196.
32. Obtułowicz K, Antoszczyk G, Stobiecki M i wsp. Narządowa manifestacja alergii na nikiel. Przegl Lek 2001; 58(supl 5): 24-27.
33. Antoszczyk G, Obtułowicz K. Systemowe działanie niklu. Post Dermatol Alergol 2005, 22, 29-36.
34. Śpiewak R, Brewczyński PZ. Powikłania po stabilizacji płytą metalową złamania kości udowej u chorej z alergią kontaktową na chrom, nikiel i kobalt [Complications after metal plate stabilization of femoral fracture in a female patient with contact hypersensitivity to chromium, nickel and cobalt]. Pol Tyg Lek 1993, 48, 651-652.
35. Rahilly G, Price N. Nickel allergy and orthodontics. J Orthod 2003, 30, 171-174.
36. Uter W, Pfahlberg A, Gefeller O i wsp. Risk factors for contact allergy to nickel - results of a multifactorial analysis. Contact Dermatitis 2003, 48, 33-38.
37. Mortz CG, Lauritsen JM, Bindslev-Jensen C i wsp. Nickel sensitization in adolescents and association with ear piercing, use of dental braces and hand eczema. The Odense Adolescence Cohort Study on Atopic Diseases and Dermatitis (TOACS). Acta Derm Venereol. 2002, 82, 359-364.
38. Linneberg A, Nielsen NH, Menne T i wsp. Smoking might be a risk factor for contact allergy. J Allergy Clin Immunol 2003, 111, 980-984.
39. Antoszczyk G, Obtułowicz K, Wojas-Pelc A i wsp. Alergia na nikiel w wyprysku kontaktowym i atopowym. Przegl Lek 2003; 60, 334-337.
40. Śpiewak R. Atopy and contact hypersensitivity: a reassessment of the relationship using objective measures. Ann Allergy Asthma Immunol 2005, 95, 61-65.
41. Bryld LE, Hindsberger C, Kyvik KO i wsp. Risk factors influencing the development of hand eczema in a population-based twin sample. Br J Dermatol 2003, 149, 1214-1220.
42. Wahlberg JE. Patch testing. W: Rycroft RJG, Menne T, Frosch PJ (red). Textbook of Contact Dermatitis. 2 ed. Springer-Verlag, Berlin 1995, 241-268.
43. Tosti A, Vincenzi C, Peluso AM. Accidental diagnosis of aluminium sensitivity with Finn Chambers. Contact Dermatitis 1990, 23, 48-49.
44. Veien NK. Routine patch testing with AlCl3. Contact Dermatitis 1996, 35, 126.
45. Bruze M, Isaksson M, Edman B i wsp. A study on expert reading of patch test reactions: inter-individual accordance. Contact Dermatitis 1995, 32, 331-337.
46. van Strien GA, Korstanje MJ. Site variations in patch test responses on the back. Contact Dermatitis 1994, 31, 95-96.
47. Hindsen M, Bruze M, Christensen OB. Individual variation in nickel patch test reactivity. Am J Contact Dermat 1999, 10, 62-67.
48. Śpiewak R. Problemy interpretacyjne w alergologicznych testach płatkowych: analiza wyników badań 196 chorych z podejrzeniem wyprysku kontaktowego. Int Rev Allergol Clin Immunol 1997: 3 (Suppl 2): 36.
49. Aberer W. Die "falsch-positive" Epikutantest-Reaktion. Derm Beruf Umwelt 1988, 36, 13-16.
50. Damian DL, Barnetson RS, Halliday GM. Effects of low-dose ultraviolet radiation on in vivo human cutaneous recall responses. Australas J Dermatol 2001, 42, 161-167.
51. Green C. The effect of topically applied corticosteroid on irritant and allergic patch test reactions. Contact Dermatitis 1996, 35, 331-333.
52. Anveden I, Lindberg M, Andersen KE i wsp. Oral prednisone suppresses allergic but not irritant patch test reactions in individuals hypersensitive to nickel. Contact Dermatitis 2004: 50: 298-303.
53. Mitchell JC. The angry back syndrome: eczema creates eczema. Contact Dermatitis 1975, 1, 193-194.
54. Bruynzeel DP, van Ketel WG, von Blomberg-van der Flier M i wsp. Angry back or the excited skin syndrome. A prospective study. J Am Acad Dermatol 1983, 8, 392-397.
55. Rocklin R E, Meyers OL, David JR. An in vitro assay for cellular hypersensitivity in man. J Immunol 1970, 104, 95-102.
56. Geczy AF, Baumgarten A. Lymphocyte transformation in contact sensitivity. Immunology 1970, 19, 189-203.
57. Macleod TM, Hutchinson F, Raffle EJ. The uptake of labelled thymidine by leucocytes of nickel sensitive patients. Br J Dermatol 1970, 82, 487-492.
58. von Blomberg-van der Flier M, van der Burg CK, Pos O i wsp. In vitro studies in nickel allergy: diagnostic value of a dual parameter analysis. J Invest Dermatol 1987, 88, 362-368.
59. Hallab NJ, Mikecz K, Jacobs JJ. A triple assay technique for the evaluation of metal-induced, delayed-type hypersensitivity responses in patients with or receiving total joint arthroplasty. J Biomed Mater Res 2000, 53, 480-489.
60. Rustemeyer T, von Blomberg BM, van Hoogstraten IM i wsp. Analysis of effector and regulatory immune reactivity to nickel. Clin Exp Allergy 2004, 34, 1458-1466.
61. Jakobson E, Masjedi K, Ahlborg N i wsp. Cytokine production in nickel-sensitized individuals analysed with enzyme-linked immunospot assay: possible implication for diagnosis. Br J Dermatol 2002, 147, 442-449.
62. Lindemann M, Bohmer J, Zabel M i wsp. ELISpot: a new tool for the detection of nickel sensitization. Clin Exp Allergy 2003, 33, 992-998.
63. Minang J T, Ahlborg N, Troye-Blomberg M. A simplified ELISpot assay protocol used for detection of human interleukin-4, interleukin-13 and interferon-γ production in response to the contact allergen nickel. Exogenous Dermatology 2003, 2, 306-313.
64. Śpiewak R, Moed H, von Blomberg BME i wsp. Allergic contact dermatitis to nickel: Modified in vitro test protocols for better detection of allergen-specific response. Contact Dermatitis (w druku).
65. Wall LM. Spot tests and chemical analyses for allergen evaluation. W: Rycroft RJG, Menne T, Frosch PJ (red). Textbook of Contact Dermatitis. Springer Berlin 1995, 277-284.
66. European Parliament and Council Directive 94/27/EC of 30 June 1994 amending for the 12th time Directive 76/769/EEC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to restrictions on the marketing and use of certain dangerous substances and preparations. Official Journal L 188 , 22.07.1994, 1-2.
67. Council Directive of 27 July 1976 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to restrictions on the marketing and use of certain dangerous substances and preparations (76/769/EEC). Official Journal L 262, 27.09.1976, 201.
68. Council Regulation (EC) No 975/98 of 3 May 1998 on denominations and technical specifications of euro coins intended for circulation Official Journal L 139 11.05.1998, 6-8.
69. Jensen CS, Lisby S, Baadsgaard O i wsp. Decrease in nickel sensitization in a Danish schoolgirl population with ears pierced after implementation of a nickel-exposure regulation. Br J Dermatol 2002, 146, 636-642.
70. Rozporządzenie Ministra gospodarki i pracy z dnia 5 lipca 2004 r. w sprawie ograniczeń, zakazów lub warunków produkcji, obrotu lub stosowania substancji niebezpiecznych i preparatów niebezpiecznych oraz zawierających je produktów. Dziennik Ustaw z 17 lipca 2006, nr 127, poz. 887, 11723-11772.

© Radoslaw Spiewak. (kontakt).
Ta strona jest częścią serwisu www.RadoslawSpiewak.net.
Dokument utworzony 2 grudnia 2006, ostatnia aktualizacja 20 listopada 2007.