Farmakoterapia wyprysku atopowego - analiza rozbieżności między wytycznymi ekspertów, dokumentami rejestracyjnymi i dowodami skuteczności rekomendowanych leków

Katarzyna Kordus, Radosław Śpiewak

Zakład Dermatologii Doświadczalnej i Kosmetologii, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków

Źródło: Kordus K, Śpiewak R. Farmakoterapia wyprysku atopowego - analiza rozbieżności między wytycznymi ekspertów, dokumentami rejestracyjnymi i dowodami skuteczności rekomendowanych leków. Przegl Lek 2013; 70 (12): 1021-1026.

Fragmenty artykułu:

Wyprysk atopowy (ang. atopic eczema, AE, synonim: atopowe zapalenie skóry) jest przewlekłą niezakaźną chorobą zapalną skóry przebiegającą z okresami zaostrzeń i remisji. Choroba ta zwykle rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie. Cechuje się "typowym rozmieszczeniem i charakterystyczną morfologią zmian", które zostały podsumowane w kryteriach diagnostycznych Hanifina i Rajki [24] (tabela I). Wypryskowi atopowemu z reguły towarzyszy nasilony świąd, który może być przyczyną bezsenności [1,23,30]. W świetle współczesnej wiedzy, pod pojęciem "wyprysk atopowy" kryje się nie pojedyncza choroba, a heterogenna grupa jednostek o podobnym obrazie klinicznym, u których podłoża mogą leżeć reakcje alergiczne typu I i IV (być może także typu II lub III ), dysfunkcja bariery naskórkowej (defekt genetyczny), zaburzenia wrodzonej odpowiedzi immunologicznej oraz autoimmunizacja [9].

Liczne badania wskazują, że u chorych na wyprysk atopowy (AE) występuje zwiększone ryzyko rozwoju alergii kontaktowej [5,7,25,27]. Biorąc pod uwagę fakt, iż częstość współwystępowania AE i alergicznego wyprysku kontaktowego (ACD) wzrasta z wiekiem [5] oraz to, że wyprysk atopowy wykazuje tendencję do samoistnego wygasania, można z dużym prawdopodobieństwem przyjąć, że znacząca część pacjentów choruje w istocie na wtórne ACD na tle alergii na składniki leków zewnętrznych i emolientów, a nie na "przetrwały wyprysk atopowy" [25]. Osobom chorującym na wyprysk atopowy zaleca się stosowanie emolientów w celu wspomagania farmakoterapii [1,3,8,10,11,13,18,19,20,21,22,23]. Nie można jednak zapominać, że emolienty to kosmetyki, a składniki kosmetyków należą do najczęstszych przyczyn alergii kontaktowej [4,6]. W niedawnych polskich badaniach zdecydowana większość (prawie 80%) emolientów dostępnych w aptekach zawierała składniki o znanym potencjale uczulającym lub drażniącym [14].

Ustawa o Zawodzie Lekarza i Lekarza Dentysty (UoZLiLD) nakłada na lekarza obowiązek ordynowania leków dopuszczonych do obrotu na terenie Rzeczypospolitej Polskiej. O dopuszczeniu do obrotu decyduje Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych na podstawie składanych przez producenta dokumentów, w tym Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL), która zawiera m. in. informację o wskazaniach do leczenia. Dopuszczenie leku do obrotu jest równoznaczne z zatwierdzeniem ChPL. Lekarz zobligowany jest ordynować leki zgodnie z ChPL [15]. Przepisując pacjentowi lek poza wskazaniem ujętym w ChPL (ordynacja "off-label"), w świetle UPF i UoZLiLD lekarz podejmuje "eksperyment leczniczy", definiowany jako "wprowadzenie przez lekarza nowych lub tylko częściowo wypróbowa wypróbowanych metod diagnostycznych, leczniczych lub profilaktycznych w celu osiągnięcia bezpośredniej korzyści dla zdrowia osoby leczonej" [28,29]. W obecnym reżimie prawno-administracyjnym doszło do paradoksu, w którym lekarz, ordynując lek w świetle aktualnej wiedzy medycznej najskuteczniejszy w danej chorobie, ale nie zarejestrowany do leczenia tej choroby, postępuje w zgodzie z powołaniem, sumieniem, etyką lekarską oraz duchem ustawy o zawodzie lekarza, a jednocześnie jego działanie może być uznane za "eksperyment medyczny", co pociąga za sobą ryzyko konsekwencji prawnych i finansowych [31,32]. Aktualnie między lekarzami, prawnikami i urzędnikami toczy się nierozstrzygnięty spór o to, czy ordynacja leków "off-label" jest faktycznie "eksperymentem leczniczym" i czy leki tak stosowane powinny być refundowane. Daleki od rozstrzygnięcia jest także fundamentalny spór o to, czy w krzyżowym ogniu prawa i imperatywów etyki zawodowej lekarz powinien dawać pierwszeństwo literze ChPL czy aktualnej wiedzy medycznej.

Cel

Celem niniejszej pracy była inwentaryzacja rozbieżności między aktualnymi wytycznymi ekspertów dotyczącymi leczenia wyprysku atopowego, wskazaniami zawartymi w Charakterystykach Produktów Leczniczych i dowodami naukowymi skuteczności terapeutycznej leków rekomendowanych przez gremia eksperckie. Uwzględniono ponadto zasady refundacji analizowanych leków.

Materiał i metody

Analizą objęto najnowsze (nie starsze niż 10 lat) opublikowane wytyczne lub konsensusy krajowych i światowych grup ekspertów lub towarzystw naukowych dotyczące leczenia wyprysku atopowego. Dokumenty te zidentyfikowano za pomocą wyszukiwania w bazach Cochrane Library, Pubmed, Embase, Scopus oraz Polskiej Bibliografii Lekarskiej. Zalecenia ekspertów z wyżej wymienionych źródeł skonfrontowano z Charakterystykami Produktów Leczniczych rekomendowanych leków i wyłoniono te, które miały wskazanie rejestracyjne do leczenia wyprysku atopowego (synonim: atopowe zapalenie skóry) oraz takie, które mimo rekomendacji ekspertów nie były zarejestrowane w Polsce do leczenia tej choroby. W tym celu wykorzystano Urzędowy Wykaz Produktów Leczniczych (UWPL) dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej oraz Charakterystyki Produktów Leczniczych (ChPL) dostępne na stronach internetowych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych oraz Centrum Informacji o Leku. Następnie wyszukano opublikowane wyniki badań klinicznych skuteczności rekomendowanych leków na podstawie kwerendy w bazach medycznych bez ograniczenia ze względu na datę publikacji. Ocenę jakości opublikowanych badań skuteczności rekomendowanych terapii przeprowadzono według skali GRADE [2]. Dokonano analizy rozbieżności między wytycznymi ekspertów, dokumentami rejestracyjnymi i dowodami naukowymi skuteczności rekomendowanych terapii.

Wyniki

Do analizy włączono 10 opublikowanych wytycznych i konsensusów ekspertów. Zalecenia ekspertów z różnych gremiów zestawiono w tabeli II . Spośród 13 grup leków rekomendowanych przez ekspertów do leczenia wyprysku atopowego (AE), w Polsce do obrotu dopuszczone było 387 produktów leczniczych zawierających 38 substancji czynnych, a ponadto 20 emolientów i 77 szczepionek do immunoterapii alergenowej. Wskazanie do leczenia AE wymieniono w dokumentach rejestracyjnych 84 produktów leczniczych zawierających 25 substancji czynnych oraz 5 emolientów. Do leczenia AE u dzieci poniżej 1 r.ż. dopuszczone rejestracją były dwa leki przeciwhistaminowe I generacji - Hydroxyzinum Biogened syrop oraz Zaditen syrop. W ChPL trzech preparatów immunosupresyjnych zawierających cyklosporynę (Cyclaid w różnych stężeniach), 16 ogólnych glikokortykosteroidów (oGKS) i 5 emolientów zarejestrowanych w leczeniu AE nie zamieszczono informacji na temat dozwolonego wieku stosowania, przez co można uznać, że leki te zostały dopuszczone do leczenia w każdej grupie wiekowej. U dzieci przed ukończeniem 1 r.ż. można było zgodnie z rejestracją zastosować tylko jeden miejscowy glikokortykosteroid (mGKS) - Hydrocortisonum Aflofarm krem. W grupie wiekowej między 1 a 2 r.ż. wachlarz możliwości nieco się rozszerzał i zgodnie z ChPL można było dodatkowo zastosować 8 miejscowych preparatów mGKS (Kuterid maść, Cutivate krem i maść, Betnovate krem i maść, Betnovate C krem i maść, Cortisalic maść), 2 preparaty przeciwhistaminowe (Clemastinum WZF syrop i tabletki), a także 5 preparatów immunosupresyjnych ogólnych zawierających cyklosporynę (Sandimmun Neoral w różnych postaciach). W starszych grupach zakres dopuszczonych leków stopniowo się rozszerzał, osiągając ostatecznie u dorosłych liczbę 5 emolientów, 45 mGKS, 5 miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (TCI), 6 preparatów przeciwhistaminowych I generacji, 12 preparatów cyklosporyny i 16 preparatów oGKS. Nie wszystkie substancje czynne zawarte w rekomendowanych przez ekspertów i dopuszczonych ChPL lekach miały dowiedzioną skuteczność w leczeniu AE. Wiarygodne badania kliniczne wysokiej jakości potwierdzały skuteczność substancji czynnych wszystkich pięciu zarejestrowanych w Polsce miejscowych preparatów TCI (Elidel, Protopic) oraz doustnej cyklosporyny dostępnej w Polsce pod postacią 12 preparatów. 34 spośród 45 preparatów mGKS zawierało 9 substancji czynnych o przebadanej skuteczności w leczeniu AE, w tym w odniesieniu do 5 substancji (występujących w 19 preparatach) skuteczność w leczeniu AE potwierdzono w badaniach wysokiej lub średniej jakości. Sześć zarejestrowanych w Polsce do leczenia AE preparatów przeciwhistaminowych zawierało jedną z trzech substancji aktywnych (klemastyna, ketotifen lub hydroksyzyna), przy czym w jednym badaniu wysokiej jakości nad skutecznością klemastyny w redukcji świądu towarzyszącemu AE nie potwierdzono takiego efektu, natomiast wyniki dwóch badań niskiej jakości sugerowały taki efekt w przypadku ketotifenu. Jedno badanie bardzo niskiej jakości nie potwierdziło skuteczności hydroksyzyny, natomiast przeciwne wyniki uzyskano w innej pracy, również bardzo niskiej jakości. W badaniu porównującym efekt loratadyny i cetyryzyny w wyprysku atopowym, odczuwany przez pacjentów ogólny stopień ciężkości choroby zmniejszył się po 2 tygodniach o 21% u leczonych loratadyną oraz o 23% u leczonych cetyryzyną. Brak placebo uniemożliwia ocenę, jaka część zaobserwowanego efektu była skutkiem samoistnego wygasania choroby, w pracy nie podano też jakie konkretnie dolegliwości uległy poprawie. Dane bibliograficzne omówionych powyżej badań można znaleźć w [16].

W Polsce na dzień 1 lipca 2013 r. refundacją objętych było 30 produktów leczniczych zarejestrowanych do leczenia AE. Wśród refundowanych preparatów mGKS znajdował się preparat Hydrocortisonum Aflofarm (brak dowodów skuteczności hydrokortyzonu w AE) oraz produkty zawierające substancje o skuteczności potwierdzonej w badaniach naukowych wysokiej jakości zestawione w tabeli III . Wśród refundowanych oGKS zarejestrowanych do leczenia AE znajdowały się produkty zawierające metyloprednizolon (Depo-Medrol zawiesina do iniekcji, Medrol tabletki), triamcynolon (Polcortolon tabletki), betametazon (Celestone zawiesina do iniekcji), dipropionian betametazonu (Diprophos zawiesina do iniekcji) oraz prednizon (Encorton tabletki), jednakże skuteczności żadnej z tych substancji w leczeniu AE nie potwierdzono w badaniach naukowych wysokiej lub średniej jakości. Podsumowując, do leczenia wyprysku atopowego było w Polsce dostępnych 19 produktów leczniczych, które jednocześnie były rekomendowane przez ekspertów, zarejestrowane do leczenia AE, ich skuteczność została potwierdzona wysokiej lub średniej jakości dowodami naukowymi, a ponadto były refundowane. Na podstawie obwieszczenia Ministra Zdrowia refundacją w leczeniu AE poza wskazaniem rejestracyjnym objęte zostały dodatkowo produkty zawierające cetyryzynę, loratadynę oraz lewocetyryzynę (tabela V). Badania kliniczne wysokiej jakości potwierdziły skuteczność loratadyny, jak również feksofenadyny, w redukcji świądu w przebiegu AE [16], nie prowadzono natomiast w tym zakresie badań nad cetyryzyną i lewocetyryzyną.

Eksperci rekomendowali także stosowanie leków, które nie miały w Polsce wskazania rejestracyjnego do leczenia wyprysku atopowego, w tym psoraleny (stosowane w fotochemioterapii PUVA), leki immunosupresyjne ogólne (azatiopryna, metotreksat), szczepionki do immunoterapii alergenowej, leki biologiczne, interferon gamma, mykofenolan mofetylu oraz leki przeciwhistaminowe II generacji. Wspomniane wcześniej badania kliniczne wysokiej jakości potwierdziły skuteczność loratadyny i feksofenadyny w redukcji świądu związanego z AE, a ponadto azatiopryny i interferonu gamma w leczeniu AE oraz immunoterapii alergenowej w przypadku wyprysku na tle alergii na roztocze kurzu domowego (tabela IV). Natomiast jedynie badania bardzo niskiej jakości i doniesienia kazuistyczne sugerowały skuteczność metotreksatu oraz mykofenolanu mofetylu. Badania kliniczne średniej jakości nie potwierdziły skuteczności omalizumabu w leczeniu AE, mimo że wcześniejsze opisy łącznie 6 przypadków sugerowały skuteczność tej terapii. Dane bibliograficzne i szczegóły na temat omówionych powyżej badań można znaleźć w [16]. Podsumowując, spośród produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu w Polsce, lecz niezarejestrowanych do leczenia wyprysku atopowego, dostępne było 51 preparatów zawierających 7 substancji aktywnych (dipropionian betametazonu, furoinian mometazonu, maślan hydrokortyzonu, propionian klobetazolu, azatiopryna, loratadyna, feksofenadyna) i 24 szczepionki do immunoterapii alergenowej o skuteczności w leczeniu AE potwierdzonej badaniami co najmniej średniej jakości.

Omówienie

Analiza rekomendacji gremiów eksperckich dotyczących leczenia chorób z kręgu wyprysku, dokumentów rejestracyjnych rekomendowanych leków oraz badań klinicznych skuteczności tych leków dobitnie uświadamia istnienie znaczących rozbieżności. Szereg leków rekomendowanych przez ekspertów do leczenia wyprysku atopowego jest zarejestrowanych w tym wskazaniu mimo braku wiarygodnych dowodów ich skuteczności. Istnieją też leki rekomendowane przez ekspertów, których skuteczność potwierdzono w badaniach klinicznych wysokiej jakości, a jednak nie są w Polsce zarejestrowane do leczenia wyprysku atopowego. Sytuacja taka dotyczy np. azatiopryny, a także loratadyny i feksofenadyny w leczeniu świądu w AE. Przedstawiana analiza wykazała ponadto, że leki równoważne co do substancji czynnej, postaci i dawki różnią się wskazaniami rejestracyjnymi określonymi w ChPL. Przykładem może być choćby ketotifen dostępny w Polsce pod postacią preparatów Ketotifen WZF i Zaditen. Zaditen jest zarejestrowany do leczenia AE, natomiast ChPL leku Ketotifen WZF nie zawiera takiego wskazania.

Obecna sytuacja administracyjno-prawna skutkuje ogromną presją wywieraną zarówno na lekarzy, jak i na pacjentów. Czy można zmuszać lekarzy do podejmowania ryzyka związanego z ordynowaniem leków zgodnie z najnowszą wiedzą medyczną w przypadku gdy nie jest ona zgodna z ChPL? Z punktu widzenia pacjenta wyłania się ponadto aspekt dostępności leczenia dla osób mniej zamożnych. Nawet jeśli pacjent zostanie objęty najlepszą opieką doświadczonego lekarza i zaordynowane leczenie będzie oparte na badaniach naukowych wysokiej jakości, może on nie być w stanie zakupić takiego leku ze względu na brak refundacji, z zasady ograniczonej do wskazań rejestracyjnych. Na podstawie obwieszczenia Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 lipca 2013 r., refundacją w leczeniu wyprysku atopowego objęto 19 produktów leczniczych zawierających cetyryzynę, lewocetyryzynę oraz loratadynę. Jest to jednak refundacja poza wskazaniem rejestracyjnym i nie prowadzi do zniesienia innych konsekwencji stosowania leku "off-label". Na określenie tej paradoksalnej sytuacji, Śpiewak zaproponował termin "refundowany eksperyment medyczny" [26].

Wnioski

1. Występują znaczne rozbieżności między rekomendacjami ekspertów dotyczącymi farmakoterapii wyprysku atopowego oraz dowodami naukowymi skuteczności rekomendowanych leków, a dopuszczalnym w Polsce zakresem ich stosowania określonym przez Charakterystyki Produktów Leczniczych.

2. Charakterystyki Produktów Leczniczych nie odzwierciedlają aktualnego stanu wiedzy medycznej, dlatego dla dobra pacjentów niezbędne jest wypracowanie akceptowanych przez wszystkich uczestników systemu ochrony zdrowia ramowych zasad postępowania lekarskiego.

Podobne artykuły:

1. Spiewak R. Contact dermatitis in atopic individuals. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12 (5): 491-497.
2. Spiewak R. Atopy and contact hypersensitivity: a reassessment of the relationship using objective measures. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95 (1): 61-65.

Ta strona jest częścią serwisu www.RadoslawSpiewak.net.
© Radoslaw Spiewak (kontakt).
Document created: 4 February 2014, last updated: 9 February 2014.