Skąd się wzięła alergia?

Radosław Śpiewak

Na temat patomechanizmu reakcji alergicznych powiedziano i napisano bardzo wiele. Jednak wydaje się, że tytułowe pytanie, pozornie pasujące do zdumionego światem przedszkolaka, może wprawić w zakłopotanie najtęższe głowy. Nawet wobec faktu, że jesteśmy o krok od poznania dokładnej lokacji genu (genów) alergii, znalezienie odpowiedzi na postawione pytanie wydaje się bardzo odległe. Mechanizmy zaangażowane w alergię wydają się bowiem zbyt złożone, by znalezienie jednej czy nawet kilku mutacji wyjaśniało, skąd alergia się wzięła. Niniejszy tekst jest próbą odpowiedzi na tytułowe pytanie. Za podstawę rozważań posłużyła mi teoria sformułowana u schyłku lat siedemdziesiątych przez szkockiego uczonego, A. B. Kaya, do którego kilkakrotnie w tekście się odwołam. Opracowanie niniejsze ma charakter głosu w dyskusji i nie pretenduje do godności teorii. Używany niekiedy w artykule termin "alergia" bez sprecyzowania typu, odnosi się do reakcji alergicznej typu natychmiastowego (typ I według Gella i Coombsa), na której skupię się w poniższych wywodach.

Przyjmując za punkt wyjścia przytoczony na wstępie cytat z klasycznego dzieła Darwina, proponuję nieco "zmodernizować" zastosowane przed 127 laty pojęcia "narząd" i "czynność" i przyjąć, że słowa te odnoszą się do struktur i układów czynnościowych. Nie można wskazać anatomicznego narządu, którego "atawistyczna" czynność byłaby odpowiedzialna za rozwój reakcji alergicznych. Możliwe jest jednak sprecyzowanie, w którym układzie czynnościowym rozgrywają się procesy chorobowe związane z alergią. Nieco pompatycznie można by rzec, że główna obsada w teatrze alergii wywodzi się z układu odpornościowego.

Najwdzięczniejszym tematem do dalszych rozważań będzie wyodrębniony przez Kaya u schyłku lat siedemdziesiątych układ czynnościowy zwany "osią mastocyt-IgE-eozynofil" (ang. "mast cell/lgE/eosinophil axis"). Wymienione elementy prawie każdemu medykowi kojarzą się nierozłącznie z reakcją alergiczną typu natychmiastowego. Jednak w świetle przytoczonego na wstępie cytatu jest mało prawdopodobne, aby ogromny wysiłek ewolucyjny włożony został w rozwój wysoko specjalizowanych komórek i białek, których pierwotną funkcją byłoby szkodzenie organizmowi. Jaka zatem rola była przeznaczona wymienionym elementom? Kay twierdzi, że mastocyty, immunoglobulina E (IgE) oraz eozynofile powstały w toku filogenezy dla obrony organizmu przed pasożytniczymi robakami. Obecność robaków w organizmie żywiciela stwarza sytuację bardzo odmienną w porównaniu do inwazji pasożytów jednokomórkowych. Potrzeba rozwoju innych, skuteczniejszych mechanizmów obronnych wydaje się całkiem przekonywającym powodem do ewolucyjnego poszukiwania nowych rozwiązań. Alergia może być zaś ceną, jaką przyszło nam zapłacić za luksus korzystania z tych nowych, lepszych metod obrony.

Mikropasożyty i makropasożyty

Pojęcie "pasożyt" w najszerszym znaczeniu obejmuje wszelkie mikro i makroorganizmy których rozwój odbywa się w organizmie gospodarza, jego kosztem, i które są dla niego w mniejszym lub większym stopniu patogenne. Odrębności epidemiologiczne uzasadniają podział pasożytów na "mikropasożyty" (np. wirusy, bakterie i pierwotniaki) oraz "makropasożyty" do których zalicza się robaki. Mikropasożyty cechują się zdolnością szybkiego namnażania w zakażonym organizmie. Czas osobniczego "życia" mikropasożyta jest bardzo krótki, jeśli porównać go z długością życia gospodarza. Cecha ta ma duży wpływ na obraz kliniczny infekcji mikropasożytniczej zazwyczaj, jakkolwiek istnieją liczne wyjątki od tej reguły, choroba przebiega krótko i kończy się bądź to śmiercią gospodarza bądź wytworzeniem swoistej odporności i wyzdrowieniem. Makropasożyty u swoich ostatecznych żywicieli z reguły nie rozmnażają się. Czas życia makropasożyta jest porównywalny do czasu życia jego żywiciela. Proces chorobowy spowodowany inwazją przebiega przewlekle.

Oś mastocyt-IgE-eozynofil

Ponieważ wielkość robaków uniemożliwia skuteczną ich fagocytozę przez makrofagi, w toku ewolucji zaistniała potrzeba wykształcenia innych, bardziej skutecznych mechanizmów obronnych. Wydaje się, że odpowiedzią na to zapotrzebowanie był rozwój zintegrowanego układu, w którym centralną rolę odgrywają mastocyty, IgE oraz eozynofile. Umowne pojęcie "oś mastocyt-IgE-eozynofil" podkreśla ich ścisłe powiązanie.

Filogeneza mastocyta

Komórki tuczne (lub ich odpowiedniki) można znaleźć w tkankach wielu bezkręgowców i niższych kręgowców. Bez trudu można wykazać ich obecność u ptaków i ssaków. Fakt, że faza migracji w infestacjach nicieniami i przywrami wiąże się z obrzękiem, rumieniem i świądem dowodzi zaangażowania mediatorów produkowanych przez mastocyty, takich jak histamina. Największe zagęszczenie tych komórek obserwuje się w skórze i błonach śluzowych. Rozlokowanie mas tocytów w organizmie może tłumaczyć hipoteza, wedle której komórki te miałyby pełnić rolę "urządzenia alarmowego" służącego do aktywacji eozynofilów, gromadzących się licznie w otoczeniu robaków. Odporność przeciwrobacza zależałaby zatem od efektywności i "szczelności" systemu mastocytów. Rozmieszczenie mastocytów odzwierciedla typowe drogi wnikania pasożyta.

Filogeneza IgE

W toku ewolucji doskonaleniu ulegał także mechanizm uwalniania z komórek tucznych mediatorów aktywujących eozynofile. Aktywacja i wydzielanie mediatorów zależy od obecności na powierzchni mastocytów swoistych przeciwciał uczulających. Przeciwciała takie znaleziono u niektórych ryb i ptaków. Ich odpowiednikiem jest IgG l świnek morskich. Krótkotrwale uczulające przeciwciała IgG (ang. short-sensitizing IgG) u człowieka mogą być ewolucyjną pozostałościątego pierwotnego mechanizmu uwalniania mediatorów z komórek tucznych. Przypuszcza się, że w procesie filogenezy przeciwciała te poprzedzały immunoglobulinę E. Dłuższe utrzymywanie się IgE-zależnego uczulenia tkanek w porównaniu z innymi przeciwciałami uczulającymi (IgG_l) jest cechą pożądaną w obronie przeciwrobaczej. Mechanizm zależny od IgE może być zatem zwieńczeniem ewolucyjnych wysiłków mających na celu wykształcenie maksymalnie skutecznego i niezawodnego systemu uwalniania substancji biologicznie czynnych z komórek tucznych.

Filogeneza eozynofila

Pochodzenie eozynofila nie jest jasne. Wynika to z braku pewności co do jego odrębności morfologicznej i funkcjonalnej wśród heterofilnych granulocytów u ryb i gadów. Eozynofile można natomiast bez trudu zidentyfikować u wszystkich ptaków oraz ssaków. Z uwagi na ich silne właściwości cytotoksyczne, komórki te uważane są za główne komórki efektorowe "osi mastocyt-IgE-eozynofil". Wprawdzie również neutrofile wykazują działanie destrukcyjne wobec opłaszczonych dopełniaczem pasożytów, jednak ich skuteczność jest daleko mniejsza. Fakt ten nasuwa przypuszczenie, że eozynofil i neutrofil rozwinęły się ze wspólnego prekursora, a w toku ewolucji eozynofil wyodrębnił się jako komórka wyspecjalizowana w niszczeniu robaków.

Podobieństwo patofizjologiczne chorób pasożytniczych i alergicznych

Niektórzy badacze zwracają uwagę na znaczne podobieństwo procesów patofizjologicznych zachodzących w chorobach pasożytniczych oraz w chorobach alergicznych, takich jak atopowe zapalenie skóry, astma atopowa czy alergiczny nieżyt nosa.

1. Większość immunokompetentnych limfocytów swoistych zarówno wobec antygenów robaczych jak i pospolitych alergenów wykazuje fenotyp Th2 (CD4+), podczas gdy klony specyficzne dla antygenów bakteryjnych w "typowej" reakcji odpornościowej należą do subpopulacji Thl. Wynika stąd podobieństwo wzorców wydzielania przez komórki immunokompetentne czynników regulujących (cytokin). Zarówno w chorobach pasożytniczych jak i w alergii typu natychmiastowego ekspozycja na swoiste alergeny prowokuje wzrost stężenia IL4 i IL5 oraz spadek stężenia interferonu γ (IFNγ).
2. Wzrost zawartości immunoglobuliny E, mastocytów i eozynofilów w płynach ustrojowych jest charakterystyczny zarówno dla odpowiedzi organizmu na inwazję robaczą jak i dla alergii. Wysokie stężenia IgE w obu przypadkach można tłumaczyć zjawiskiem "przełączania" (ang. switch) plazmocytów na produkcję tej immunoglobuliny wskutek wielokrotnego kontaktu z antygenem.
3. Zarówno w robaczycach jak i w alergii wzrost miana przeciwciał klasy IgG4 wiąże się z blokowaniem objawów typowych dla reakcji z udziałem antygenu i IgE. W chorobach pasożytniczych zaobserwowano ustępowanie przekrwienia, obrzęków i świądu w miarę przyrostu stężenia swoistego IgG4. Jak się przypuszcza, przeciwciała te, krążąc w surowicy w stanie niezwiązanym, reagują z antygenami i nie dopuszczają do ich kontaktu z IgE na powierzchni mastocytów. W przypadku alergii analogiczne zjawisko znalazło zastosowania lecznicze i jest celowo pobudzane w procesie immunoterapii. Zabieg polega na podawaniu wzrastających dawek alergenu, wskutek czego następuje przyrost stężenia IgG4 i rozwinięcie tolerancji organizmu na alergen (stan odczulenia).
4. Przebycie infestacji pasożytniczej nie pozostawia po wyleczeniu odporności, podobnie przebycie choroby alergicznej nie zabezpiecza przed jej nawrotami.
5. Inną przesłanką dla przypuszczeń o związku między alergią a odpornością przeciwrobaczą jest znaczne podobieństwo zmian tkankowych w chorobach pasożytniczych do zmian w skórze chorych na atopowe zapalenie skóry, w ścianie oskrzeli u chorych na astmę oraz w błonie śluzowej nosa u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa. Zmiany te polegają na nagromadzeniu w dotkniętych procesem chorobowym tkankach komórek Th2, eozynofilów i ich produktów.

Nie wiadomo, co jest przyczyną takich analogii. Spekulacje na temat podobieństwa struktury molekularnej alergenów atopowych i antygenów robaczych są bardzo atrakcyjne, lecz nie wychodzą poza sferę domysłów. Alergeny atopowe z różnych źródeł cechują się znacznym zróżnicowaniem budowy. Są to zazwyczaj proteiny o masie cząsteczkowej 2040 kD, zaś fragmenty odpowiedzialne za wzbudzanie reakcji immunologicznej (epitopy) składają się z 48 aminokwasów i cechują się dużą wrażliwością na zmiany konformacji przestrzennej całej cząsteczki. Struktura antygenów robaczych również wykazuje wielkie zróżnicowanie, zazwyczaj są one proteinami o masie cząsteczkowej od 13 do 200 kD. Swoistość gatunkową wykazują głównie frakcje o masie 1370 kD. Trudno obecnie dostrzec w budowie cząsteczkowej antygenów jakieś wspólne cechy, które predysponowałyby do takiego a nie innego wzorca reakcji immunologicznej.

Przesłanki epidemiologiczne

Za związkiem między odpornością przeciwrobaczą i alergią przemawiają wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych w latach siedemdziesiątych w Papui Nowej Gwinei, gdzie w rejonach zamieszkałych przez prymitywne plemiona występowanie pasożytów jelitowych ma charakter endemiczny. W badaniach tych, u osób z większą sprawnością odporności przeciwrobaczej (co objawiało się mniejszą liczbą jaj tęgoryjca w stolcu) znamiennie częściej stwierdzano obecność cech atopii (dodatnie testy skórne z pospolitymi alergenami) oraz objawów chorób alergicznych.

Alergia jako "efekt uboczny" odporności przeciwrobaczej?

Czy można zatem przyjąć, że reakcja alergiczna jest wyrazem zaburzeń prowadzących do bezzasadnej aktywacji mechanizmów odporności przeciwrobaczej? Podążając za przedstawionym tokiem rozumowania, alergia mogłaby być wyrazem błędnego rozpoznania "niewinnych" alergenów (pyłków roślin wiatropylnych, antygenów kurzu, pokarmów itd.) jako antygenów pasożyta. Zaangażowanie elementów "osi mastocyt-IgE-eozynofil" prowadziłoby w miejscu wniknięcia alergenu do uszkodzenia okolicznych tkanek na zasadzie "efektu niewinnego świadka" (ang. innocent bystander effect). Z ewolucyjnego punktu widzenia można uznać, że korzyści płynące ze współdziałania mastocyta, IgE i eozynofila w ograniczaniu groźnych inwazji robaczych daleko przewyższają koszty "omyłkowego" pobudzenia tych elementów. Warto przypomnieć, że zagrażające życiu inwazje jednym tylko pasożytem Wuchereria bancrofti dotyczą 100-200 mln osób, liczbę chorych na schistosomatozę ocenia się na ponad 200 mln. Z drugiej strony rzadko spotyka się przypadki śmierci spowodowanej reakcjami alergicznymi, mimo że skłonnością do nich (atopią) jest obciążone 10-30% całej populacji. Zatem alergię typu natychmiastowego można by uznać za stosunkowo łagodny "objaw niepożądany" odporności przeciwpasożytniczej.

"Wyścig zbrojeń"

Można spytać, czy korzyści z posiadania specjalnych mechanizmów odpornościowych uzasadniają wysiłek ewolucyjny poniesiony dla ich wytworzenia oraz alergiczne niedogodności wynikające z ich posiadania. Wszak typowa robaczyca jest chorobą przewlekłą, co można by uznać za dowód małej skuteczności wytworzonych mechanizmów. Nie zapominajmy jednak, że organizm żywiciela stanowi środowisko bytowania pasożyta. Wobec zmian tego środowiska, intruz ma tylko dwie możliwości przystosować się lub zginąć. Wydaje się, że robaki nie "przespały" ewolucji i wykształciły szereg mechanizmów broniących je przed niszczycielskim wpływem układu odpornościowego gospodarza. Warto przyjrzeć się "arsenałowi" przeciwnika.

1. Umiejscowienie się niektórych pasożytów w tkankach i narządach trudno dostępnych dla mechanizmów odpornościowych gospodarza. Na przykład, larwy Trichinella spiralis osiadają wewnątrz komórek mięśniowych, co zabezpiecza je w znacznej mierze przed czynnikami odporności komórkowej i humoralnej.
2. Wytworzenie oskórka (tegumentu). Gruby i mocny oskórek nicieni (Nematoda) chroni je przed działaniem enzymów trawiennych oraz mediatorów reakcji immunologicznej gospodarza.
3. Zahamowanie ekspresji własnych antygenów na powierzchni tegumentu pasożyta. Pasożyt (np. Schistosoma mansoni) "kryje się" przed układem immunologicznym gospodarza za obojętną immunologicznie powierzchnią.
4. Adhezja białek gospodarza. Związane na powierzchni pasożyta antygeny gospodarza maskują antygeny swoiste dla pasożyta. Taki proces antygenowego "upodobnienia" się pasożyta do gospodarza, który uznać można za rodzaj immunologicznej mimikry, stosowany jest również przez Schistosoma mansoni.
5. Szybkie oddzielenie materiału powierzchniowego. Czynność swoistych przeciwciał i komórek podczas ataku immunologicznego zwraca się częściowo przeciw antygenom uwolnionym do otoczenia nie dosięgając pasożyta. Mechanizm ten stosują między innymi Fasciola hepatica, Toxocara canis.
6. Zróżnicowanie antygenów w różnych fazach rozwojowych jednego osobnika. Mechanizm ten pomaga pasożytowi uniknąć skutków działania swoistych przeciwciał i uczulonych komórek wykształconych przez organizm gospodarza w poprzednich fazach rozwoju pasożyta.
7. Wytwarzanie i wydzielanie czynników hamujących humoralną odporność gospodarza. Taenia taeniformis uwalnia związki unieczynniające układ dopełniacza. Schistosoma mansoni i Fasciola hepatica wytwarzają proteazy rozszczepiające i unieczynniające globuliny odpornościowe.
8. Wydzielanie czynników modyfikujących czynność komórek zaangażowanych w procesy immunologiczne. Schistosoma hematobium, Taenia teaniaeformis, Taenia saginata, Trichinella spiralis, Ascaris lubmricoides uwalniają substancje hamujące czynność limfocytów, makrofagów, granulocytów i komórek tucznych. Larwy Trichinella spiralis wykazują dużą aktywność dysmutazy nadtlenkowej enzymu neutralizującego jony nadtlenkowe i inne wolne rodniki, będące silnymi czynnikami destrukcyjnymi wydzielanymi przez granulocyty kwasochłonne w reakcji skierowanej przeciw pasożytom.

Wymienione mechanizmy są wyrazem adaptacji pasożytów do ich środowiska, którego integralną częścią jest układ immunologiczny gospodarza. Ponadto, w toku ewolucji, poza rozwojem mechanizmów chroniących przed skutkami reakcji immunologicznej gospodarza, pasożyt dąży do przyjęcia formy nie prowokującej takiej reakcji. Ewolucyjnie zaawansowane pasożyty powodują w organizmie gospodarza mniej szkodliwych efektów niż ich prymitywni protoplaści. Taki proces dostosowania fizjologii robaka do gospodarza określa się mianem "fizjologicznej mimikry".

Ten imponujący arsenał środków ochronnych nasuwa pytanie, czy aby pasożyt nie wygrywał w tym odwiecznym wyścigu zbrojeń. Czyżby człowiek nie nadążał? Trudno na te pytania odpowiedzieć jednoznacznie gdyż trudno zgadnąć, jak potoczyłyby się losy naszego gatunku bez posiadania broni w postaci mastocytów, IgE i eozynofilów. Ponadto, szczęśliwie nie jesteśmy zdani tylko na nasze naturalne mechanizmy ochronne i mamy do dyspozycji także coraz lepsze leki.

Podsumowanie

Jeśliby uznać istnienie swoistego ewolucyjnego "wyścigu zbrojeń" między pasożytem a człowiekiem, to atopia może być ceną za rozwój odporności przeciwrobaczej. Być może układ określany umownie jako "oś mastocyt-IgE-eozynofil" rozwinął się i utrzymał w toku ewolucji jako najskuteczniejszy mechanizm obrony ustroju przed pasożytami wielokomórkowymi. Alergia natomiast może być wynikiem zaburzenia tego mechanizmu polegającego na aktywacji reakcji obronnych przez nieszkodliwe dla ustroju antygeny. Nowe odkrycia rodzą nadzieję rozszyfrowania istoty zaburzeń immunologicznych zarówno w chorobach pasożytniczych, jak i w alergii. Teoria Kaya, próbująca w kategoriach ewolucji wyjaśnić przyczynę tak ścisłego związku między odpornością przeciwrobaczą i alergią przybliża dzień, w którym będziemy mogli odpowiedzieć na pytanie, skąd się bierze alergia.

© Radoslaw Spiewak
Tylko do niekomercyjnego użytku osobistego.