Farmakoterapia pokrzywki - analiza rozbieżności między wytycznymi ekspertów, dokumentami rejestracyjnymi i dowodami skuteczności leków

Danuta Plichta, Radosław Śpiewak

Zakład Dermatologii Doświadczalnej i Kosmetologii, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków

Źródło: Plichta D, Śpiewak R. Farmakoterapia pokrzywki - analiza rozbieżności między wytycznymi ekspertów, dokumentami rejestracyjnymi i dowodami skuteczności leków. Przegl Lek 2013; 70 (12): 1015-1020.

Fragmenty artykułu:

"Pokrzywka" to zbiorcze pojęcie na heterogenną grupę chorób o zbliżonym obrazie klinicznym, lecz zróżnicowanej, często nieznanej etiologii [22]. W roku 2009 połączona grupa ekspertów Europejskiej Akademii Alergii i Immunologii Klinicznej (EAACI), Światowej Organizacji Alergii (WAO) oraz Europejskiego Forum Dermatologicznego (EDF) zalecił zaprzestać stosowania terminów "pokrzywka idiopatyczna" (idiopathic urticaria) oraz "pokrzywka przewlekła idiopatyczna" (chronic idiopathic urticaria, CIU). Terminom tym w najnowszej nomenklaturze pokrzywek z 2012 roku (tabela I) w przybliżeniu odpowiada rozpoznanie "pokrzywka spontaniczna o nieznanej przyczynie" [32]. Ze względu na heterogenność pokrzywki, jej farmakoterapia stanowi wielkie wyzwanie dla lekarzy różnych specjalności. W wyborze właściwej opcji leczenia pomocnym dla lekarzy narzędziem mogą być wytyczne gremiów eksperckich. Wytyczne praktyki klinicznej (clinical practice guidelines, CPG) są to "wypracowane w sposób systematyczny twierdzenia wspomagające decyzje lekarza i pacjenta dotyczące wyboru właściwego postępowania w określonych okolicznościach klinicznych" [6]. Wytyczne są jednym z najważniejszych źródeł informacji dla lekarza [19], ponieważ stanowią one "pomost" między ogromną liczbą danych pochodzących z badań naukowych i codzienną praktyką kliniczną [4]. Aby wytyczne mogły spełnić swoją rolę, muszą opierać się na wiarygodnych dowodach naukowych. Do oceny jakości badań opracowano różne narzędzia i skale, wśród nich oksfordzką skalę oceny jakości danych (Oxford Centre for Evidence-Based Medicine) z 2000 roku. W obecnej formie odnosi się ona do szeregu zagadnień klinicznych, w tym diagnostyki, rokowania oraz korzyści i szkodliwości leczenia. Tabela II prezentuje aktualny schemat postępowania przy ocenie naukowych dowodów skuteczności i ryzyka leczenia. Wiersze tabeli opisują poszczególne kroki wiodące do możliwie najlepszego oszacowania poziomu dowodów naukowych. Kolumny tabeli odzwierciedlają siłę dowodów naukowych - słabe dowody naukowe przyporządkowuje się do kolumn po prawej stronie a silne - po lewej.

Ocenione w sposób systematyczny wyniki wiarygodnych badań naukowych powinny być kluczowym elementem ordynacji lekarskiej, jednak nie zawsze znajdują one odzwierciedlenie w dokumentach rejestracyjnych leków, co obecnie ma poważne konsekwencje dla codziennej praktyki lekarskiej. Do 2012 roku większość produktów leczniczych w Polsce nie miała sprecyzowanych wskazań refundacyjnych, zatem lekarze stosowali je zgodnie z aktualną wiedzą medyczną i własnym doświadczeniem. Rok 2012 przyniósł zmiany w prawie farmaceutycznym oraz systemie refundacji. Nowa Ustawa o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych uzależnia refundację leków od stosowania ich zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktów Leczniczych (ChPL) [28]. Te dokumenty rejestracyjne leków opierają się jednak na danych pochodzących z okresu rejestracji, czyli badań klinicznych wykonanych nierzadko nawet kilkadziesiąt lat wcześniej i od tego czasu nie aktualizowanych mimo postępu nauk medycznych. Stawianie dokumentów rejestracyjnych przed aktualną wiedzą medyczną ogranicza możliwości lekarza wywiązania się z ustawowego obowiązku "wykonywania zawodu zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, dostępnymi mu metodami i środkami zapobiegania, rozpoznawania i leczenia chorób, zgodnie z zasadami etyki zawodowej oraz z należytą starannością" [30]. Zaordynowanie przez lekarza leku we wskazaniu, grupie wiekowej, dawkach lub postaci leku nieujętych w Charakterystyce Produktu Leczniczego określa się terminem ordynacji "off-label" ("poza etykietą"; "poza wskazaniem") [5,7,20]. Taka kwalifikacja działania lekarza może skutkować poważnymi konsekwencjami prawnymi, administracyjnymi lub finansowymi. Art. 40 Ustawy Refundacyjnej dopuszcza możliwość refundacji leku poza wskazaniem jedynie na podstawie decyzji administracyjnej Ministra Zdrowia wydanej po zasięgnięciu opinii Rady Przejrzystości przy AOTM i konsultanta krajowego w danej specjalności. Opinię taką Rada Przejrzystości wydaje w terminie 14 dni, co opóźnia wdrożenie leczenia, a ponadto sprawia, że terapia pacjenta staje się bardziej efektem decyzji administracyjnej niż sztuki lekarskiej [28]. Między środowiskiem lekarskim, Ministerstwem Zdrowia oraz Narodowym Funduszem Zdrowia rozgorzał spór na temat kwalifikacji stosowania leku poza wskazaniem ("off-label"). W toku dyskusji zwrócono między innymi uwagę na znaczny rozdźwięk pomiędzy wytycznymi leczenia opracowanymi przez gremia eksperckie i towarzystwa naukowe a możliwościami terapeutycznymi określonymi przez ChPL.

Celem pracy była analiza rozbieżności między aktualnymi wytycznymi polskich i międzynarodowych gremiów eksperckich dotyczącymi leczenia pokrzywki a obowiązującymi na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej Charakterystykami Produktów Leczniczych oraz naukowymi dowodami skuteczności rekomendowanych lub zarejestrowanych leków.

Materiał i metody

Analizą wykonaną w latach 2012-2013 objęto 10 aktualnych (opublikowanych od 2000 roku) polskich i międzynarodowych wytycznych gremiów eksperckich dotyczących leczenia pokrzywki [2,8,9,10,12,16,18,24,31,32]. Listę rekomendowanych przez gremia eksperckie leków skonfrontowano z aktualnym Urzędowym Wykazem Produktów Leczniczych [29] oraz nowymi rejestracjami ogłaszanymi w comiesięcznych biuletynach na stronie Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [25]. Dla produktów leczniczych zarejestrowanych w Polsce dokonano szczegółowej analizy wskazań do stosowania określonych w ChPL [26,27]. Wyodrębniono produkty lecznicze objęte refundacją w rejestracyjnym wskazaniu "pokrzywka". Dokonano przeglądu systematycznego opublikowanych badań skuteczności rekomendowanych i zarejestrowanych leków. Wytyczne oraz opublikowane wyniki badań skuteczności leków zidentyfikowano za pomocą baz bibliograficznych PubMed, Embase, Polskiej Bibliografii Lekarskiej oraz strony internetowej organizacji Agency for Healthcare Research and Quality. Na podstawie zamieszczonego na stronie Ministerstwa Zdrowia wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych z dnia 1 września 2013 r. zidentyfikowano leki zarejestrowane do leczenia pokrzywki i objęte refundacją [14].

Wyniki

W chwili niniejszej analizy, w Polsce do leczenia pokrzywki było zarejestrowanych 213 produktów leczniczych, z czego 203 produkty były zgodne z aktualnymi zaleceniami grup ekspertów. Największą grupę stanowiły leki przeciwhistaminowe II generacji - 167 produktów leczniczych zawierających 8 substancji czynnych (bilastyna, cetyryzyna, desloratadyna, emedastyna, feksofenadyna, lewocetyryzyna, loratadyna i rupatadyna). Wskazanie rejestracyjne do leczenia pokrzywki w Polsce miały także leki przeciwhistaminowe I generacji ogólne (29 produktów leczniczych zawierających 6 substancji czynnych: cyproheptadyna, dimetinden, hydroksyzyna, ketotifen, klemastyna, prometazyna) a ponadto glikokortykosteroidy ogólne (4 produkty lecznicze zawierające 2 substancje czynne betametazon i metyloprednizolon) i miejscowe (2 produkty lecznicze zawierające 2 substancje czynne deksametazon i hydrokortyzon) oraz jeden preparat immunoglobuliny ludzkiej z histaminą (HistaglobulinaTM). Spośród wszystkich wymienionych substancji, wiarygodne dowody naukowe (poziom 1 lub 2) skuteczności w leczeniu pokrzywki opublikowano dla 4 substancji czynnych (bilastyna, desloratadyna, lewocetyryzyna i rupatadyna, tabela III). Należy przy tym zaznaczyć, że wprawdzie substancje te występowały w preparatach zarejestrowanych w Polsce do leczenia "pokrzywki" (bez precyzowania etiologii), to jednak dostępne badania kliniczne prowadzone były wśród chorych na "przewlekłą pokrzywkę idiopatyczną". Ponieważ udział poszczególnych typów pokrzywki w badanych grupach nie został ustalony, należy liczyć się z ryzykiem, że u indywidualnych pacjentów leki te mogą nie przynieść takiego samego efektu leczniczego, jak w opublikowanych badaniach.

Spośród 167 produktów leczniczych leków przeciwhistaminowych II generacji (LP II) zarejestrowanych do leczenia pokrzywki, ChPL 66 produktów leczniczych (39%) dopuszczały ich stosowanie tylko w leczeniu "przewlekłej pokrzywki idiopatycznej" - historycznego rozpoznania niezgodnego z aktualnym stanem wiedzy medycznej. Jednak 22 produkty lecznicze z tej grupy zostały decyzją Ministra Zdrowia objęte refundacją w szerokim wskazaniu "pokrzywka" i rozszerzonym przedziale wieku ("od 6 miesiąca życia"), co w obowiązującym stanie prawnym można zinterpretować jako zgodę MZ na refundację "eksperymentów medycznych" (tabela IV).

Omówienie

Ograniczenia możliwości terapeutycznych na skutek stawiania Charakterystyk Produktów Leczniczych przed aktualnym stanem wiedzy analizowane były dotychczas w odniesieniu do schizofrenii [21] oraz alergicznego wyprysku kontaktowego [11]. Niniejsza analiza zaleceń grup eksperckich, dokumentów rejestracyjnych, dowodów naukowych skuteczności leków i polityki refundacyjnej w Polsce wykazała znaczne rozbieżności w zakresie produktów leczniczych stosowanych w farmakoterapii pokrzywki. W obecnej sytuacji prawnej lekarz ma bardzo ograniczone możliwości leczenia pokrzywki zgodnie z wytycznymi ekspertów i dowodami naukowymi skuteczności leków, a zarazem w zgodzie ze wskazaniami rejestracyjnymi określonymi w ChPL.

Sytuacja komplikuje się jeszcze bardziej w przypadku farmakoterapii pokrzywki u dzieci, bowiem w Polsce nie ma ani jednego LP II II zarejestrowanego do leczenia dzieci w 1 roku życia. Dostępnych jest zaledwie pięć preparatów leków przeciwhistaminowych I generacji zawierających 3 substancje czynne (dimetinden, hydroksyzyna i ketotifen), jednak najnowsze wytyczne światowe [32] nie zalecają ich stosowania w farmakoterapii pokrzywki, ponieważ mogą one powodować szereg działań niepożądanych i są uznawane za mniej bezpieczne od LP II [3]. Co więcej, w Polsce w odniesieniu do dzieci dostępne są produkty lecznicze zawierające tę samą substancję czynną (klemastyna), które pomimo identycznej postaci i dawki zostały dopuszczone do stosowania w różnych kategoriach wiekowych. Dodatkowo wśród produktów leczniczych zawierających tę samą substancję czynną (ketotifen) w takiej samej postaci i dawce, jedne mają rejestracyjne wskazanie do leczenia pokrzywki, a inne nie. Nasuwa się przy tym ryzyko przeoczenia tego faktu przez farmaceutę i w przypadku wydania zamiennika o innej rejestracji, niezamierzonej zmiany kwalifikacji leczenia na "off-label". Liczne rozbieżności w rejestracyjnym zakresie dopuszczalnych zastosowań leków biorównoważnych szczegółowo omówił Krzanowski [13]. Rozbieżność między aktualnym stanem wiedzy a ChPL dodatkowo uświadamia obserwacja, że do leczenia pokrzywki w Polsce są oficjalnie zarejestrowane glikokortykosteroidy miejscowe (2 produkty lecznicze; 2 substancje czynne: hydrokortyzon i deksametazon) oraz miejscowy lek przeciwhistaminowy (10 produktów leczniczych; 1 substancja czynna: dimetinden), które nie są zalecane przez gremia eksperckie do leczenia pokrzywki.

Niepokój budzi obserwacja, że szereg rekomendacji gremiów eksperckich uznawanych za wykładnię aktualnej wiedzy medycznej opiera się na anegdotycznych doniesieniach. Oprócz kilku dobrze zaprojektowanych badań randomizowanych, literatura skuteczności leków ogranicza się do niezbyt wiarygodnych otwartych badań niekontrolowanych, badań retrospektywnych czy opisów kazuistycznych. Tak jest m.in. w przypadku rekomendacji stosowania dapsonu, sulfasalazyny czy etanerceptu w pokrzywce. W odniesieniu do 6 rekomendowanych przez gremia eksperckie substancji czynnych (cyklosporyna A, doksepina, montelukast, omalizumab, prednizon, zafirlukast) opublikowano wiarygodne badania randomizowane potwierdzające ich skuteczność w terapii pokrzywki, jednak w Polsce leki te nie zostały zarejestrowane do leczenia pokrzywki. Ponadto dla niektórych leków nie rekomendowanych przez gremia eksperckie dostępne były wiarygodne dowody naukowe potwierdzające ich skuteczność w określonych odmianach pokrzywki (np. omalizumab w pokrzywce autoimmunologicznej lub miltefozyna w przewlekłej pokrzywce spontanicznej).

Niniejsza analiza wykazała jeszcze jeden poważny problem, który można nazwać "refundowanym eksperymentem leczniczym" [23]. Otóż decyzją ministra zdrowia z 26 sierpnia 2013 r. część leków przeciwhistaminowych II generacji została objęta refundacją we wskazaniach wykraczających poza zakres określony w Charakterystykach Produktów Leczniczych [14]. Leki te zostały objęte refundacją we wskazaniu "pokrzywka od 6. miesiąca życia", mimo że zgodnie z literą ChPL leki te zostały zarejestrowane wyłącznie do leczenia "przewlekłej pokrzywki idiopatycznej" i nie są dopuszczone do stosowania w tej kategorii wiekowej. Pojawia się zatem pytanie, kto będzie ponosił odpowiedzialność za ewentualne działania niepożądane? Producent i podmiot wprowadzający produkt leczniczy na rynek biorą odpowiedzialność jedynie w przypadku zastosowań leku zgodnych z ChPL. Ewentualne szkody w następstwie wypisywania leków "off-label" nie są też objęte obowiązkowym ubezpieczeniem lekarzy od odpowiedzialności cywilnej, ponieważ firmy ubezpieczeniowe wyłączają odpowiedzialność w roszczeniach związanych z następstwami stosowania przez lekarza produktu leczniczego w ramach "eksperymentów badawczych" [17]. Dochodzi zatem do paradoksu, że ordynując leki refundowane zgodnie z obwieszczeniem ministra zdrowia, lekarze ponoszą pełne ryzyko odpowiedzialności z tytułu wykonywania "eksperymentu medycznego" i powinni na tę okoliczność zawrzeć dodatkowe ubezpieczenie. Uzmysławia to absurdalność sytuacji, w jakiej znaleźli się lekarze pod rządami nowych aktów prawnych.

Wnioski

W zakresie farmakoterapii pokrzywek istnieją znaczne rozbieżności między wytycznymi gremiów eksperckich, pochodzącymi z wiarygodnych badań naukowych dowodami skuteczności leków a zakresami dopuszczalnego stosowania określonymi w obowiązujących dokumentach rejestracyjnych leków. Charakterystyki Produktów Leczniczych nie odzwierciedlają aktualnego stanu wiedzy medycznej, jednak również w wytycznych ekspertów zdarzają się sugestie terapeutyczne nie poparte dowodami naukowymi lub oparte zaledwie na anegdotycznych obserwacjach.

Ta strona jest częścią serwisu www.RadoslawSpiewak.net.
© Radoslaw Spiewak (kontakt).
Document created: 4 February 2014, last updated: 9 February 2014.